02肌肉中表达RORγ的Treg细胞源自结肠这项研究起始于对Treg细胞在伤口愈合中作用的考察。

可作为免疫治疗靶点的肿瘤特异性TE嵌合蛋白（Tumor-specific TE-chimeric proteins，TS-TEP）研究人员对TE嵌合转录本的蛋白质产物进行了预测，并最终确定了1068个TE嵌合转录本的蛋白质产物可能具有抗原性。如果这些肿瘤特异性的嵌合肽可以作为抗原呈现在癌细胞表面，就成为了可以瞄准的标靶。

现在我们知道，转座子甚至构成了许多真核生物基因组的极大部分内容。然而还有的时候，Ds会在Ac的影响下，在色素合成基因中跳进跳出，最终导致玉米籽粒出现色素斑点。研究人员将这些蛋白质命名为TS-TEP。结果发现在21种癌症类型中，有17种表现出了甲基化水平和激活的候选TE嵌合转录本的负相关性。1983年，Barbara凭借对转座子的开创性研究以81岁的高龄获得了诺贝尔奖。

转座子的存在，使得基因组更容易发生改变，加速了物种的进化过程，可以说没有转座子，就没有今天五彩纷呈的各色生命。Wang表示，团队正在设想一种癌症疫苗，可针对转座子引起的最常见的5种或10种肿瘤蛋白，相信这足以覆盖大部分的肿瘤。Switch公司表示，CASi分子，既能高效自我递送，实现细胞特异性靶向，又能更持久地沉默目标基因，有望为中枢神经系统和全身性疾病提供下一代精确RNAi疗法。

尤其是在RNAi技术获得诺贝尔奖后，出现了一大批RNAi技术创业公司，许多制药巨头也纷纷投入RNAi新药研发，但缺乏有效的递送载体严重限制了RNAi疗法的推进。Switch公司结合了单链的ASO和双链的siRNA的特性，开发了新型的CASi分子，在双链的siRNA分子上添加了一个简单而紧凑的传感器。递送进入细胞后，只有当传感器检测到特定细胞的RNA生物标志物时，才会开启siRNA活性。此外，还可以对CASi进行设计，使其只在特定的细胞中激活，从而针对那些需要精确的RNA干扰的治疗靶点。

传感器上的单链Toehold部分赋予了其高效的自我递送能力。Lisa Scherer（左）、Dee Datta（中）、韩思平（右）RNAi技术RNA干扰（RNAi），也叫作RNA沉默，是指由双链RNA诱发的同源mRNA高效特异性降解的现象。

新型siRNA技术，无需递送载体实现细胞选择激活，Switch公司融资5200万美元，剑指CNS疾病 2023-05-04 10:54 · 生物探索 下一代RNAi疗法开发公司 Switch Therapeutics 宣布获得5200万美元首轮融资。Switch 公司希望通过这些新技术来克服ASO和siRNA疗法的已知局限性，包括较低的靶向能力、依赖LNP或GalNac等递送载体，以及有限的治疗效力。此后，Alnylam再接再厉，又陆续推出了4款RNAi疗法。日前，下一代RNAi疗法开发公司 Switch Therapeutics 宣布获得5200万美元首轮融资，用于开发条件性激活小干扰（Conditionally Activated Small interfering，CASi）RNA疗法。

他还表示，Switch 公司开发的新型CASi分子很独特，能够进行有效的自我递送，而且具有高效力和长作用时间。包括无法实现细胞特异性靶向、依赖LNP或GalNac这些递送载体且通常只能递送到肝脏，递送效率不高。Switch公司正在计划基于其新型RNAi技术平台开发中枢神经系统（CNS）疾病疗法，但其CEO Dee Datta 没有透露他们目前正在研究哪些中枢神经系统（CNS）疾病，但她表示，Switch打算通过与制药和生物技术公司合作，探索将CASi平台扩展到新领域的机会。Switch完全有能力在现有RNAi领域已经取得的进展的基础上，开创下一代RNAi药物。

Switch 公司将其首创的新型RNA干扰（RNAi）技术与核酸纳米技术相结合，从而开发出具有高度细胞选择性的下一代RNAi疗法，同时还具有高效自我递送、摄取，以及更长的治疗持续时间。这几款RNAi疗法均靶向治疗肝脏疾病。

但Alnylam Pharmaceuticals坚持了下来，2018年8月，在RNAi技术获得诺贝尔奖的12年后，首款RNAi疗法获得FDA批准上市，这款由Alnylam开发的RNAi疗法——Onpattro，获批用于治疗遗传性淀粉样变性成人患者第1阶段或第1阶段多发性神经病。现在，RNAi领域重新热闹起来，许多生物技术初创公司在追赶Alnylam的同时，也在开发新的RNA药物，也越来越关注肝脏以外疾病，例如影响大脑和脊髓的神经系统疾病。

该公司计划利用该RNA药物开发平台开发中枢神经系统（CNS）疾病和全身性疾病的新疗法。1998年，Andrew Fire 和 Craig Mello 确定了RNAi的作用机制，仅仅8年后，他们二人就因此获得了2006年诺贝尔生理学或医学奖图3 免疫荧光图像显示着丝粒分离情况（图源：[1]）03年轻卵母细胞中肌动蛋白破坏可引起类似的染色单体分离与大龄卵母细胞类似，使用细胞松弛素D破坏肌动蛋白，使得年轻卵母细胞发生多次染色单体过早分离的概率从对照组的2/20上升到了12/25。哺乳动物减数分裂时，微管和肌动蛋白丝组成纺锤体将染色体分开。随后，使用TRIM-Away方法完全降解了黏连蛋白。鉴于肌动蛋白丝也是哺乳动物减数分裂过程中参与染色体分离机制的重要成分，英国布里斯托尔大学的研究人员试图探明，能否从肌动蛋白出现功能障碍的角度，解释女性生育力断崖式下跌的现象。

另外，大龄卵母细胞中纺锤体微管含量并未减少，说明这也不是肌动蛋白遭到破坏的原因。肌动蛋白是卵子质量下降的关键。

这依赖于姐妹染色单体之间着丝粒内聚力对于微管拉力的有效抵抗。下一步的研究方向将是探索肌动蛋白随生殖年龄增长而丢失背后的分子机制，以及探索重新引入这些纺锤体肌动蛋白的组装蛋白能否帮助内聚力不足的卵母细胞正确分离染色单体。

2023-05-04 10:43 · 生物探索 纺锤体肌动蛋白在女性生殖衰老中扮演的关键角色。由于女性生殖衰老的过程与卵母细胞中黏连蛋白的逐渐耗竭有关，过去的研究认为，过早的黏连丧失是造成卵子非整倍体的主要原因。

另外，通过测量黏连蛋白中关键亚基Rec8的荧光强度，研究人员确认了破坏肌动蛋白并不会导致黏连蛋白受损。2023年1月20日，相关研究结果以Actin limits egg aneuploidies associated with female reproductive aging为题发表于Science Advances。此外，肌动蛋白也在有丝分裂中帮助姐妹染色单体正确分离，因此，该研究可能对于探索非生殖细胞的衰老也具有参考意义。卵子染色体条数的异常与否取决于减数分裂时染色体是否正确分离。

这表明肌动蛋白的破坏严重加剧了大龄卵母细胞中染色单体的过早分离。但结果并未显示差异，这可能是由于未将已经发生分离的着丝粒对纳入考量，而肌动蛋白的破坏只会使一部分染色单体过早分离。

女性的生育能力在35岁左右开始逐渐下降，35岁以后的下降速度会明显加快，这称之为女性生育力的断崖式下跌。黏连蛋白是一种多亚基蛋白复合物，连接着姐妹染色单体的染色体臂和着丝粒，是着丝粒内聚力的来源之一。

非整倍体卵子则出现了染色体条数的多余或缺失，比如22条或24条染色体等。04在着丝粒内聚力丢失的情形下，肌动蛋白破坏加速了染色单体的过早分离研究人员使用TRIM-Away方法部分降解了黏连蛋白的关键亚基Rec8，结果发现，Rec8的部分降解导致姐妹染色单体在3小时的观察时间内逐渐分离（DMSO处理），但如果在此基础上使用细胞松弛素D处理，则将使染色单体分离加速并导致持续扩散。

图4 肌动蛋白的稳定阻止染色单体过早分离（图源：[1]）该研究证明了纺锤体肌动蛋白在女性生殖衰老中扮演的关键角色。图1 研究成果（图源：[1]）研究发现：01生殖衰老伴随纺锤体肌动蛋白的破坏比较生殖年轻（6至12周龄）和生殖衰老（58至62周龄）小鼠卵母细胞中的肌动蛋白结构发现，大龄卵细胞中纺锤体肌动蛋白数量减少，结构混乱。结果显示，相较于使用DMSO处理的对照组，添加了高浓度肌动蛋白荧光标记物的卵母细胞中，姐妹染色单体不再出现广泛的分离和分散，而是大部分保持在纺锤体赤道附近。其中一个重要表现就是卵子质量的下降速度加快，非整倍体的风险增加。

着丝粒内聚力的损失则会导致姐妹染色单体的过早分离，并增加它们错误分离的风险。2）促进错位的染色单体进行重排。

然而，这种进行性的黏连蛋白丢失，并不能充分解释女性在生育年龄即将结束时观察到的卵子非整倍体的指数级增加。由于着丝粒的内聚力需要对抗微管拉力，内聚力的下降理应导致姐妹着丝粒之间的间距更宽。

这表明，肌动蛋白破坏导致的染色单体过早分离，与之前研究中基于黏连蛋白丢失的机制是不同的。这说明着丝粒内聚力丢失的情形下，肌动蛋白的稳定能够阻止染色单体过早分离。